本文来自微信公众号：当然系列 （ID：nature-portfolio），作家：Fred Schwaller，题图来自：AI 生成

Andrea West 还难忘，她在 2021 年第一次据说，有一种新药可能会赶走折磨她数十年的偏头痛。那时她在播送里听到科学家议论CGRP 受体拮抗剂（gepant）的出路。这种药其时初次领路出防患偏头痛发作的后劲。West 于是运转密切柔柔这些药物的新闻。昨年她据说阿托吉泮（atogepant）在英国获批，坐窝去找了大夫。

West 患有偏头痛 70 年了。自从用了这种药，她再也莫得发作过。"这药太神奇了。它透彻转变了我的糊口。"她说。

插图：Aleksandra Czud ż ak

耐久以来，东谈主们对偏头痛的印象都是难以缓解的晦气。在古埃及，大夫会把泥作念的鳄鱼绑在患者头上，并祷告遗址发生。直到 17 世纪，外科大夫会在患者头骨上钻孔，有东谈主说这么能把偏头痛"开释出来"。20 世纪有了更灵验的协调药物，但它们对各人 10 亿患者中很大一部分东谈主依然不起作用。

如今，这个领域表露出一批新的进展，这来自多个场所的打破。往常几十年的医学越过——包括 gepant 和有关疗法的获批——还是将偏头痛酿成了"可协调解可管制的疾病"，加州大学欧文分校的神经药理学家 Diana Krause 说。

同期，研究正逐步加深咱们对这种疾病的剖析，并指明将来的力争场所。举例，咫尺的研究还是标明，偏头痛是一种平淡的快意，发源于大脑，不错弘扬出多种严重影响糊口的症状，包括对光明锐、先兆、脑雾和疲困。"我以前以为，功能阻遏陪伴痛苦而来，是严重痛苦让东谈主们受到了影响。这想法是不合的，况兼这些阻遏都还是有办法应付了。"纽约爱因斯坦医学院的神经学家 Richard Lipton 说。

研究东谈主员正在试图拜访是什么诱发了偏头痛患者的大脑插足过度活跃景况，进而导致全面发作；以及是什么让某些东谈主天生就容易得偏头痛。德国汉堡 - 埃彭多夫大学医学中心的神经学家 Arne May 示意，研究和协调都需要全新的念念路。要委果赶走偏头痛，而不仅仅头痛自己。"咱们需要建筑新的框架，来剖析大脑是如何激活统统这个词偏头痛系统的。"

神奇药物？

May 在 90 年代刚运转研究偏头痛时，主流假说认为它要么是热沈问题，要么是血管型头痛，而痛苦是血管延迟导致的。"热沈问题假说"带来了臭名化。May 说："莫得东谈主信服偏头痛患者，他们只以为这些东谈主不想上班。那时我的患者简直全得去看热沈大夫或精神科大夫。" Krause 示意，这个领域于今还莫得皆备开脱这些旧不雅念。大多数大夫固然已不再认为这是热沈疾病，但"偏头痛等于寥落严重的头痛"这种不雅点，于今依然存在。

90 年代出现了要紧转念。May 和其他科学家运转对偏头痛患者的大脑进行扫描。这是科学史上第一次，研究东谈主员发现偏头痛发作时，大脑某些区域会被激活，说明偏头痛不仅仅血管问题 [ 1 ] 。"从那时起，许多事情都转变了。这是第一次有东谈主能指着偏头痛说：这是一种生理性疾病。" May 说。

研究发现，大脑活动的非常变化从先行者期就还是运转——比头痛自己早了几小时以致几天（见"偏头痛的周期性"）。先行者期的特征是一连串症状，包括恶心、锋利的食欲、晕厥、疲困和打哈欠。在后续的发作期，患者会阅历数天的剧烈头痛以偏激他身心症状。发作完结后，还会插足头痛后期，此时患者可能会感到抑郁、欣快或窘迫。在两次发作的间歇称为发作间期，也可能出现症状。

开始：N.Karsan&P.J.GoadsbyNature Rev.Neurol.14，699 – 710 ( 2018 ) .

但每个东谈主的偏头痛症状、严重进度和诱因都可能不一样。53 岁的英国剪辑 Dom Horton 从不头痛，但耐久存在其他症状。他有"捏续的晕厥和依稀感"，严重时以致无法外出。60 岁的苏格兰兽医 Fiona Gartside 对杂音、明后和指引寥落明锐，严重头痛时还会径直晕往常。"这反而是种幽闲。"她说。偏头痛以致不错激发锋利的视觉幻觉，肖似 12 世纪的 Hildegard von Bingen 画中的"生命之光"。后世认为这位画家患有"先兆性偏头痛"。

尽管症状互异，但普通头痛的研究，不测灵通了偏头痛的打破口。Gepant 类药物和几种单克隆抗体都是为了阻断一种叫"降钙素基因有关肽（CGRP）"的分子。这些药物发源于几十年对 CGRP 在头痛中的机制研究。伦敦国王学院神经学家 Peter Goadsby 说，这是"从推行室到临床的顺利典范"。他和瑞典隆德大学神经科学家 Lars Edvinsson 等东谈主在上世纪 80 年代最初股东了这项研究。

头痛发源于脑膜中感知神经的痛觉感受器敏化，向大脑发送信号激发痛感。Goadsby 的研究发现，CGRP 在这个经过中饰演了关节脚色——让这些痛觉神经变得愈加明锐。CGRP 拮抗剂的临床测验骄矜，这类药不仅能缓解头痛，偶然以致不错防患偏头痛发作 [ 2 ] 。Goadsby 说，看到患者对 Gepant 药物的反馈如斯昭着，确实令东谈主轰动。"患者归来时昂扬得直哭，他们都还是忘了正常的糊口是什么样了。"

从 CGRP 拮抗剂的顺利，很容易让东谈主以为 CGRP 等于偏头痛的" X 身分"。但昭着事情莫得那么浅陋。据研究，CGRP 拮抗剂只对一部分患者灵验，比例可能低至五分之一 [ 3 ] 。即便一些患者对药物反馈雅致，某些偏头痛症状也可能依然存在。举例，West 在服用阿托吉泮后仍然会出现恶心。而对 Gartside 来说，尽管阿托吉泮让她的症状有所缓解，但偏头痛依然运用着她的糊口。"我束缚行走在防患、用药、隐没诱因、疲困、忌惮和对发作的担忧之间。"

脑中的偏头痛

Goadsby 认为，CGRP 拮抗剂效果不一，正说明了咱们对偏头痛生物学的剖析还有宏大空缺。"这告诉咱们，偏头痛还有其他框架和通路有待发现。" May 也认可这一不雅点，他示意要找到偏头痛的新机制，研究念念维必须发生根人性转念。"咱们过于柔柔偏头痛的头痛部分，大多念念考都停步于 CGRP，但 CGRP 毫不是全部谜底。"问题在于，科学界到当今还不皆备了解偏头痛发作时，大脑究竟发生了什么。

往常七年的研究进一步证实了"下丘脑"是偏头痛的中心之一 [ 4 ] 。"它势必触及角落系统，而下丘脑等于角落系统之主。" May 说。角落系统是一组彼此鸠合的大脑结构，慎重处理嗅觉信息和同样情谊。一些研究通过连气儿几周对偏头痛患者进行大脑扫描发现，在偏头痛发作前，下丘脑与其他脑区的鸠合逐步增强，这种鸠合在发作期则会崩溃 [ 5 ] 。

May 和其他研究者认为，发作前约两天，下丘脑逐步失去对角落系统的放浪，导致患者的主不雅感受发生变化——这约略不错解释偏头痛前兆期出现的光明锐、声明锐或领略阻遏等症状。与此同期，下丘脑失控会龙套体魄的内稳态均衡，这也解释了为什么在发作前期常有疲困、恶心、打哈欠和食欲非常。Krause 补充谈。

Goadsby 本旨下丘脑相配迫切，但他认为问题比失控更复杂。凭证他的假说，偏头痛发作可能始于统统这个词"偏头痛网罗"中的任何一个节点被过度刺激，可能包括下丘脑、丘脑和角落系统。Goadsby 说，研究东谈主员还莫得精准锁定这个网罗的全部构成，也不澄澈这些脑区在发作经过中是按什么规则顺次被激活的。

易理性和诱因

当今的偏头痛研究时时提到一个假设见解：偏头痛阈值，指的是某些环境或生理性诱因，会把大脑活动推过这个阈值，从而激发大脑失调，启动发作。

诱因的清单相配长。West 的偏头痛与特定食品、饥饿、压力和激素变化密切有关。她年青时，每次月事都会头痛，绝经后发展成捏续三天的严重偏头痛。寥落一半的女性偏头痛患者，每个月的经期都会发作。女性患偏头痛的概率是男性的三倍。此外，偏头痛亦然育龄期女性的头号致残身分。在接受激素替代疗法的跨性别女性中，偏头痛的发病率似乎同样很高。

研究还是标明，激素、食品和环境中的化学物资可能通过激活信号通路，激发 CGRP 开释，从而导致头痛 [ 6 ] 。但其他一些诱因仍然机制不祥，如天气变化等。

对科学家来说有一个浩劫题是：为什么这些诱因触发某些东谈主偏头痛，而另一些东谈主却没事？谜底昭着部分藏在基因里，昆士兰科技大学的遗传学家 Lyn Griffiths 说，偏头痛的遗传率约莫是 35% 到 60%。

当今不错通过对大都基因变异概括评估，野心出每个东谈主的风险评分，预测其患偏头痛的风险。但 Griffiths 说，多基因风险评分还不够可靠，不及以让大夫据此判断某东谈主会不会得偏头痛。

明尼苏达州梅奥诊所的神经学家 Chia-Chun Chiang 正在尝试让东谈主工智能来破解生理易理性和诱发事件的筹商。她正在教师 AI 算法，分析大都偏头痛患者的数据，预测他们的发立场险和协调效果。昨年 10 月，她的团队发表了一项算法后果：该算法勾通了患者的 BMI、眷属史、发作频率和捏续技艺等信息，来预测其对 CGRP 拮抗剂的反馈率，准确率达到 80% [ 7 ] 。

Chiang 还和其他研究者一齐开发预测偏头痛发作的 AI 用具，基于患者的睡觉、天气、光明锐和恶心等数据，这些信息来自患者病历和可衣服拓荒。固然这些用具仍在开发中，但 Chiang 展望它们将来几年内就能面世，匡助患者提前汲取防患或用药。"这能让他们更好地探求糊口。"她说。

周期性疾病

剖析偏头痛的经过颇为盘曲。Chiang 说："很长一段技艺，偏头痛莫得被当回事。"Lipton 则认为，这一问题因专注单一头痛症状而加重。以致在偏头痛研究领域，"偏头痛等于头痛"的不雅念也树大根深，以至于资助机构生僻了那些试图探索其他想法的研究，这种情况以致捏续到 2000 年代。Goadsby 回忆，评审行家曾对他的研究申讲演意，"研究偏头痛的先行者阶段皆备是糜费技艺。"

但当今情况还是运转转变。Lipton 咫尺正共同率领一项 FDA 资助的研究，主义是建筑偏头痛的临床评估体系（MiCOAS），旨在界说偏头痛的四个新维度：领略功能、体魄功能、社会和情谊功能，以及传统的偏头痛症状（头痛、恶心和光明锐）。Lipton 说，评估领略症状尤为迫切，它能委果体现协调益处或者不及。早期的 CGRP 拮抗剂如依瑞奈尤单抗和加卡奈珠单抗在开展临床测验时，测验顺利的圭表只柔柔头痛严重进度、光明锐和恶心，简直忽略了其他方面。

新研究还骄矜，即使在偏头痛发作间歇期，领略症状也相配庞大 [ 8 ] 。以前，发作间期频繁被认为是"无症状期"，但脑成像和脑电图研究发现，大脑活动其实一直受到侵犯 [ 9 ] 。

May 认为，其实每个东谈主的体魄里，都或多或少有肖似偏头痛的症状周期。"咱们每个东谈主的大脑都运行着这种周期性系统。"有些东谈主周期性地出现恶心或头痛，但独一其中一部分东谈主会进一步发展成间歇性的偏头痛发作。而一小部分间歇性患者又会演变为慢性偏头痛——每个月头痛 15 天以致更久。

关于在 40 多岁就被会诊慢性偏头痛的 Gartside 来说，她的生命仿佛被分割成两个部分："一个是功能正常、糊口自主的我；另一个则窘迫不胜、情谊易变、念念维蠢笨。" 2021 年当她使用 CGRP 拮抗剂后，嗅觉统统这个词东谈主终于完满了。"那种嗅觉确实难以置信。"她说。但好日子并莫得捏续太久，由于药物的反作用，她不得不在 18 个月后停药。

偏头痛研究在往常五年里赢得了长足越过，尤其是 CGRP 拮抗剂的问世，为许多患者带来了改写东谈主生的契机。但许多科学家仍然怀疑，若是不透彻转变念念维神气，走出"头痛 +CGRP "的框架，咱们是否确实能惩办偏头痛的全部复杂情况。May 总结谈："在咱们委果弄清偏头痛的发源之前，它依然会络续旁边着各人 10 亿患者的糊口。"

参考文件

May，A.et al.Lancet352，275 – 278 ( 1998 ) .

Edvinsson，L.，Haanes，K.A.，Warfvinge，K.&Krause，D.N.Nature Rev.Neurol.14，338 – 350 ( 2018 ) .

Schoenen，J.et al.Rev.Neurol.176，788 – 803 ( 2020 ) .

May，A.&Burnstein，R.Cephalagia39，1710 – 1719 ( 2019 ) .

Stankewitz，A.et al.Neuorimage Clin.16，102784 ( 2021 ) .

Rasmussen，R.H.et al.Environ.Health Perspect.131，117003 ( 2023 ) .

Chiang，C.-C.et al.Headache64，1094 – 1108 ( 2024 ) .

Vincent，M.et al.Front Neurol.13，1032103 ( 2022 ) .

Bie尊龙凯时体育，B.et al.Sci.Rep.14，28673 ( 2024 ) .